國產1類新藥獲批上市！PI3Kδ抑制劑-林普利賽片的上市歷程

11月9日，國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序附條件批準了上海瓔黎藥業有限公司申報的1類創新藥林普利賽片（商品名：因他瑞）上市。產品信息如下：

林普利賽為磷脂酰肌醇-3-激酶的δ亞型（PI3Kδ）選擇性抑制劑。林普利賽片可抑制PI3Kδ蛋白的表達，降低AKT蛋白磷酸化水平，從而誘導細胞凋亡以及抑制惡性B細胞和原發腫瘤細胞的增殖。該藥品的上市為經現有治療手段治療后復發難治的濾泡淋巴瘤成人患者提供了新的治療選擇。

在PI3Kδ抑制劑這一賽道上，石藥集團引進自Verastem Oncology的PI3K-δ和PI3K-γ雙重抑制劑Copiktra，在今年3月獲批上市。信達生物引進自Incyte的PI3Kδ抑制劑Parsaclisib也于10月25日被納入優先審評。

林普利賽片則是國內第一個獲批的由國內企業自主研發、具有完全知識產權的PI3Kδ選擇性抑制劑藥物，這也是瓔黎藥業多年來堅持的成果。

林普利賽片的上市歷程

下面是林普利賽片的上市歷程，其從2016年12月首次提交IND申請，到2022年11月國內獲批上市，共歷時6年時間。

林普利賽片的上市歷程

 盤點林普利賽的上市歷程，其獲得NMPA突破性治療的認定對國內申報有很大的推動。正是基于突破性治療的認定，林普利賽的上市申請通過了優先審評審批程序，將首輪審評時間由常規審評所需的200工作日縮短至130工作日，提速了近四個月審評時間。同時，其獲得附條件批準上市，暫緩3期臨床試驗，大大縮短了上市前藥物臨床試驗時間，加速藥品商業化進程。

林普利賽的申報情況

林普利賽被納入突破性治療藥物名單

林普利賽被納入優先審評審批名單

CDE目前有4個加速審評的途徑：突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序、特別審批程序。據CDE官網及Insight醫藥數據庫顯示，林普利賽似乎四個加速途徑都有涉及。

加速審評

適用于用于防治嚴重疾病且尚無有效防治手段或者與現有治療手段相比具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥等。同時，納入突破性治療藥物程序的品種亦適用于申請附條件批準申請、優先審評審批以及特殊審批。

藥審中心對于納入突破性治療藥物程序的品種，將為其在臨床試驗期間的首次溝通流、安全性或重大技術問題相關會議、關鍵臨床階段會議及技術問題咨詢等方面優先配置資源，持續為申請人提供對于研究方案及申報資料等方面的建議，保障臨床試驗順利進行。

（若有讀者想對突破性治療藥物程序有更多了解可以閱讀科志康之前的文章—專家觀點 | 來了！CDE“突破性療法”審批深度剖析）

適用于臨床急需的短缺藥、兒童用藥、罕見病用藥、重大傳染病用藥、疾病防控急需疫苗和創新疫苗等。同時，對于已被納入突破性治療程序的藥品和符合附條件批準的藥品可直接申請優先審評審批。

藥審中心對納入優先審評審批程序的藥品上市許可申請，按注冊申請受理時間順序優先配置資源進行審評。對納入優先審評審批程序的藥品上市許可申請，審評時限為130日，其中臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品審評時限為70日。

（若有讀者想對優先審評審批程序有更多了解可以閱讀科志康之前的文章—專家觀點 | 歷年CDE“優先審評”審批匯總分析）

突破性治療與優先審評審批

適用于：1）治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的；2）應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗，經評估獲益大于風險的。

藥審中心對于符合附條件批準的藥物，雖然其現有臨床研究資料尚未滿足常規上市注冊的全部要求，但已有臨床試驗數據顯示療效并能預測其臨床價值，規定申請人必須履行特定條件，基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數據附條件批準上市。

適用于：1）未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑，新發現的藥材及其制劑；2）未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；3）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的新藥；4）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。

藥審中心對進入特殊審批的品種：1）單獨設立通道，優先審評、審批；2）建立適時介入、關鍵階段溝通交流的機制；3）設立多種途徑進行補充資料；4）明確與特別審批程序的銜接；5）其他鼓勵措施。

安全與風險

支持藥物授予加快審評的信息可能會隨著時間的推移而改變。一些在早期開發中看起來似乎很有希望的藥物，在后來的試驗中，可能不能被證明是安全或有效的，或在后期階段沒有觀察到早期開發所暗示的治療效果。在獲得加速批準以后，一些藥物適應癥的治療格局也會發生變化，之后出現的藥物可能會有更加成熟的臨床療效。

已在美國上市的與林普利賽同靶點同加速批準的藥物就遇到了因安全和風險的問題而撤回批準的局面。

Umbralisib（商品名：Ukoniq）

臨床試驗的最新結果顯示，接受Ukoniq治療的復發性慢性淋巴細胞白血病患者死亡風險可能增加。因此，FDA確定使用Ukoniq治療的風險大于其益處?；谶@一決定，該藥物的制造商TG Therapeutics宣布外部鏈接免責聲明它自愿將 Ukoniq 從市場上撤出，僅用于邊緣區淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤的批準用途。

Duvelisib（商品名：Copiktra）

其臨床試驗的結果表明，與另一種治療慢性血癌白血病和淋巴瘤（一種在淋巴結中發現的癌癥）的藥物相比，Copiktra可能會增加死亡風險。該試驗還發現，Copiktra與嚴重副作用的風險較高有關，包括感染，腹瀉，腸和肺炎癥，皮膚反應和血液中的高肝酶水平。

在2021年，制造商Secura Bio因無法提供額外的驗證性試驗，自愿撤銷了加速獲批的三線濾泡性淋巴瘤適應癥。目前，Copiktra在美國只剩下復發性慢性淋巴細胞白血病/復發性小淋巴細胞性淋巴瘤適應癥，而其在歐盟仍有復發性小淋巴細胞性淋巴瘤與復發性濾泡性淋巴瘤適應癥。

Idelalisib（商品名：Zydelig）

早在2014年，吉利德的Zydelig就成為FDA批準的首個用于B細胞血癌的PI3K抑制劑藥物。但是快進到今天，隨著更多治療方法的發現，吉利德因治療數據的原因，不得不主動撤回了Zydelig在加速批準途徑下獲得的兩個適應癥——復發性濾泡性淋巴瘤和復發性小淋巴細胞性淋巴瘤，原因是其未能完成FDA要求的確認試驗。

這些藥物的批準被撤回表明FDA現在更加關注于未能滿足批準后試驗要求的加速批準藥物，這種趨勢也同樣適用于國內。

針對PI3K類藥物FDA曾召開過腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議，以16票贊成，1票棄權的壓倒性票數認為：未來PI3K抑制劑在血液瘤中的適應癥批準，需要活性藥物的隨機對照數據支持。

在會議上FDA提出：

1)提倡用更穩妥的的劑量爬坡，進行劑量選擇，最好通過早期隨機對照試驗完成。

2)應當避免使用“單臂試驗”作為監管策略，而更多采用隨機對照試驗。

3)全面收集和分析總生存期（OS）數據，要將這個最重要的臨床結果納入考量之中。

在FDA頒布的草案中指出突破性治療認定可能因以下原因而被撤銷：

1、已批準使用另一種藥物來治療未滿足的需求，這為授予突破性治療認定提供了依據。由于這種新療法，藥物不再符合突破性治療認定標準，即對現有療法有實質性改進的標準。注意，在加速批準下批準的另一種藥物通常不會被認為足以導致撤銷突破性治療認定。

2、獲認定的藥物的新數據不再支持“初步的臨床證據表明該藥物可能對現有療法有顯著改善”的發現。

3、獲認定的藥物的申辦者不再推動該藥物作為突破性治療認定進行研發。

如果在3 期試驗明確顯示獲認定藥物的作用未能達到其主要終點，或者受益程度較為適中，以至于試驗未表明該藥物可以證明比現有療法有實質性改善。額外安全信息的出現改變了獲認定產品的利益-風險評估，也可能支持撤銷突破性治療認定的決定。

（若有讀者想對突破性治療認定的撤銷有更多了解可以閱讀科志康之前的文章—突破性治療認定為什么會被撤銷？FDA新指南草案給出說明）

結語

林普利塞是中國1類新藥，其他同類藥物則是在國外上市的5.1類新藥，其上市后無疑將會給更多中國患者帶來福音，讓更多有需要的患者從林普利塞的治療中獲益。但鑒于PI3K類藥物已暴露出的風險，林普利塞在獲得上市批準后應注意后續總生存期（OS）信息，保證藥物的長期安全性及療效。

加速批準流程的益處是顯而易見的，它大幅度地縮短了很多腫瘤藥物的上市時間。但與此同時，其缺點也顯而易見，替代終點預計最終臨床效果有所偏差，一些藥物上市后的臨床驗證實驗進展緩慢，或無法證明有效。通過加速批準的制藥公司需要進行臨床研究以確認預期的臨床益處。如果驗證性試驗表明該藥物確實提供了臨床益處，會給予該藥物正式的批準。如果驗證性試驗未顯示該藥物提供臨床益處，該藥物將會從市場上移除。