全球5款AAV基因治療藥物的CMC要點匯總

隨著GT領域陸續的技術突破和獲批上市，作為基因治療的重要技術之一的腺相關病毒(AAV)載體療法也成為藥企突破創新的重要布局點。僅今年，就有2款AAV藥物在歐盟獲批上市。

 一、概念

腺相關病毒（AAV）屬于細小病毒科，單鏈DNA病毒。經過改造的腺相關病毒被廣泛應用在動物水平的基因表達和基因治療中。腺相關病毒是迄今為止發現的一種結構最簡單的單鏈DNA缺陷型病毒，通常需要在其他病毒（如腺病毒、單純皰疹病毒等）的輔助下才會產生感染，生成子代病毒。

二、已上市產品匯總

截止到目前，全球范圍內已上市的AAV基因治療產品共有5款（包括已退市的Glybera），其中由EMA批準的全球第一款AAV藥物Glybera已于2017年退市，其退市原因可能與當時的定價太高、市場需求受限兩大因素有關。直至2017年FDA才第一次批準AAV基因治療藥物上市，并且之后在2019年批準上市了價格高達2百多萬美元的 “史上最貴療法” Zolgensma。而在今年，歐盟也批準了2款AAV產品，極大地推進該領域的發展。

三、國內外研發進展

以AAV檢索Clinicaltrials.gov 數據庫，排除暫停、終止、撤回、已完成和未知狀態的試驗，共有169項在研項目，適應癥多為血友病與眼部疾病，可能是由于這兩個方向已有獲批先例，成功性相對較高。

下表是目前國內外AAV基因治療藥物研究進展較快的部分藥企。

 四、案例解讀

下表是根據FDA與EMA公開的上市產品信息整理所得，可以看到對于AAV基因治療藥物而言，關鍵質量檢測除一般特性外，包括鑒別、效價、純度和安全性這幾大方面。其中針對AAV產品的特異性檢測項為衣殼完整性與感染滴度，在放行檢測上常包括衣殼鑒別、空殼率、滴度檢測。而安全性檢測則包括無菌、微生物、支原體、內毒素等。

另外文件中還提及AAV藥物的建庫問題，FDA與EMA均要求建立兩級細胞庫（MCB/WCB），其特性需符合ICH Q5A、Q5D與各國藥典要求，對于細胞庫、菌庫的來源、歷史、傳代需清晰可溯源。商業化生產的質粒需在GMP條件下進行。

小結：

雖然AAV基因治療領域目前進行得如火如荼，但其安全性也一直受到質疑。FDA于2021年9月2日曾召開專家委員會議對AAV基因治療藥物的安全性進行討論。從目前已知的嚴重不良事件中，AAV基因治療藥物的臨床試驗毒性就涉及到了肝毒性、TMA與神經毒性，并且還有潛在的致癌風險。這就啟示著后續研究者需要在研發早期就對這些問題加以注意，讓專家盡早介入，采取更新和更標準化的手段來檢測AAV對基因組的改變。