FDA警告信：驗證工作典型缺陷整理（一）

前言

隨著藥品審評審批制度改革的不斷深化，法規進一步強化了藥品生產中驗證工作的重要性。GMP規定了企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。企業只有做好了驗證工作，才能進一步將藥品質量牢牢的把握在手中。

筆者整理了8家企業FDA警告信中有關方法驗證、工藝驗證、清潔驗證的典型缺陷。希望大家能從這些典型缺陷中有所收獲，為做好驗證工作提供參考。

方法驗證缺陷：

A企業實驗室用于中控過程檢測、放行和穩定性試驗的許多檢驗方法都沒有得到充分驗證。發現其多種檢驗方法存在缺陷，并且大部分缺少確認或驗證報告。

A企業將數十批交叉污染的OOS結果匯總到一個調查，修改了分析方法，重新檢測新的樣品。結果也產生了不合格的檢測結果，隨后又使用一種新的未經驗證的檢驗方法僅對重新檢測中不合格的樣品再次檢測，這次檢測結果合格，隨后放行。

B企業所執行的檢測包括XX方法元素雜質檢測和XX方法鑒別測試。發現其運行XX和YY設備的軟件未經過驗證。

工藝驗證缺陷：

C企業工藝驗證方案要求“連續三批”的質量符合要求，用以確認替代API。但是在使用新的替代API生產的三批PV批次中的第一批溶出度、含量和XX不合格的情況，于是該公司增加了方案里沒有的第4批生產。結果，第4批溶出度也不合格。其后續發起了多個OOS調查且所有4個PV批次質量都不合格。

最后該企業制訂了新的臨時方案替代最初驗證方案，用來證明替代API的商業用途。雖然PV失敗，仍使用新的替代API生產了大量商業批次的氯沙坦鉀片，并且放行至美國市場。

D企業未能證明生產工藝能夠防止OTC藥品XX滴眼液受到微生物污染。在其D級潔凈區未進行適當控制以預防微生物污染。未建立和驗證適合生產無菌制劑的工藝。未建立并遵循對眼科制劑生產用設備進行滅菌的適當書面規程。未建立用于監測環境條件的適當系統。

H企業自2018年生產的四種藥品均沒有通過無菌工藝驗證。其沒有建立并遵循適當的書面程序，以防止標明為無菌產品的微生物污染，包括所有無菌工藝和滅菌工藝的驗證程序。在檢查過程中，該企業人員行為不能充分保護產品，以避免微生物污染，包括：

1.操作人員在生物安全柜內將外層無菌手套套在內層非無菌手套上。

2.發現操作員在生物安全柜內處理臍帶血時，僅佩戴了內層非無菌手套。

3.發現在用于臍帶血無菌處理的生物安全柜內存放著開放式容器，其中堆積了可見的碎屑和干燥殘留。

G企業培養基灌裝程序無法保證無菌工藝操作免受微生物污染。該企業從培養基灌裝中移除了有完整密閉系統的單元。FDA對培養基灌裝記錄的審核發現，至少在XX的培養基灌裝過程中，多位人員并未充分模擬他們所負責的生產操作的職能中的干預情況。例如，所有無菌工藝人員并未被要求模擬XX的手動集中步驟。

清潔驗證缺陷：

A企業在非專用設備上大量生產多個劑型的OTC藥品，但無法提供充分的理由證明當前的清潔程序能夠充分去除藥物殘留并防止交叉污染。并且清潔程序缺乏足夠的特異性和細節，無法始終如一地執行和驗證。

D企業在清潔驗證中缺乏對眼科制劑的設備系列所用的XX試劑研究。發現其使用了非無菌濕巾來清潔用于生產眼科制劑的設備。且未能以適當的時間間隔對設備和器具進行清潔，維護、消毒或滅菌。

E企業對多種口服固體制劑進行包裝，但并沒有按照SOP-0030的要求，在使用前驗證用于清潔非專用包裝設備（如板條數粒機）。對于非專用生產（例如包裝）設備的產品接觸表面殘留物去除不當，可能會造成之后在該設備上生產的藥品受到交叉污染。

E企業的片劑數粒機的設計和最難清潔的表面都與板條數粒機明顯不同。但是未在板條腔內進行棉簽取樣（該位置可能是最難清潔的位點之一），有潛在殘留的可能性。

F企業在已清潔的非專用設備上仍發現殘留有纈沙坦API，FDA強調在生產中不能假定交叉污染是均勻分布的，僅靠檢驗不足以減輕觀察到的污染危害，明確要求企業改進清潔驗證程序，在清潔驗證時注重綜合在藥品生產操作中確定為最差情況的條件。在引入新生產設備或新產品之前，確保制定適當的程序，以確認和驗證設備的清潔程序。

H企業沒有建立并執行用于產品制備、加工、包裝或暫存的設備的清潔和維護的書面程序。例如：

1.該企業生物安全柜的清潔規程未經驗證。

2.清潔劑的使用或更換缺少數據或理論依據的支持。

結語

本文對8家企業FDA Warning Letter中有關方法驗證、工藝驗證、清潔驗證的典型缺陷進行了整理。很明顯，清潔驗證與方法驗證和工藝驗證相比，出現缺陷的頻率更高。

清潔驗證是制藥生產過程中關鍵的一步，也是監管部門重點關注的內容。如果清潔不徹底，將造成藥品生產中出現污染和交叉污染的問題，影響到臨床用藥安全。相關企業應當加強清潔驗證中對最差條件、清潔方法、取樣點及取樣方法、殘留物及分析方法、人員培訓方面的關注，進一步保障藥品生產質量。