作者： 胰島素

       FDA目前有4個加速計劃項目：優先審查、加速批準、快速通道認定和突破性療法認定（BTD）。優先審查認定和加速批準通道于1992年生效?？焖偻ǖ勒J定于1997年設立。BTD是4個項目中最新的一個，于2012年設立。

       為明確包括“突破性療法認定”等加速評審通道的定義，美國FDA在2013年6月出臺了《行業指導原則：治療嚴重疾病的化學及生物藥加速申請指南》（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions—Drugs and Biologics）。其中，突破性療法認定（BTD）已經成為FDA加速藥物審批上市最有影響力的干預手段，自實施以來BTD受到各方面尤其是藥廠的褒獎，下面筆者在這里簡要介紹一下它的申請條件、好處、歷年審批分析等等。

（1）擬用于治療嚴重疾病或病癥。

       嚴重疾病或病癥判斷依據：與對日常功能產生重大影響的發病率有關的疾病或病癥。

       藥品擬用于治療嚴重病癥：

       ①旨在以將導致結果改善的方式提高嚴重病癥診斷或檢測的診斷性產品。

       ②旨在改善或預防嚴重治療相關副作用的產品（例如接受免疫抑制劑療法的患者的感染）。

       ③旨在避免與用于嚴重病癥的現有療法有關的嚴重不良反應的產品（例如與現有癌癥治療藥品相比，心臟毒性較小的藥品）。

（2）具有初步臨床數據顯示，與現有治療藥品相比，藥品可證明在臨床上有意義的終點方面有實質性改善。

       沒有臨床數據可以申請嗎？基本不行。申請BTD時要求初步臨床證據（通常源自于Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗），顯示治療效果比用于嚴重病癥治療的現有治療藥品有實質性改善。

       ·證明具有實質性改善的初步臨床證據包括：

      ①新藥與現有治療藥品相比，顯示更明顯或更為重要的相應。

      ②在對照研究中與現有治療藥品（或歷史性對照）的相比，在現有治療藥品基礎上增加新藥導致更明顯或更為重要的響應。

      ③與現有治療藥品僅治療疾病癥狀相比，新藥治療疾病的根本原因，初步臨床證據顯示療效顯著，在這種情況下，治療效果是全新的（即現有治療藥品未觀察到）。例如，以作為一種疾病根本原因的一個缺陷蛋白為靶向的藥物（而現有藥品僅治療疾病癥狀）。

     ④新藥逆轉疾病進程，而對比之下，現有治療藥品僅提供癥狀改善。

     ⑤與現有治療藥品相比，在嚴重不良反應方面，新藥具有重要的安全性優勢，同時具有類似療效。

       ·對于“現有治療藥品”的定義，FDA通常將現有治療藥品（以及現有治療和現有療法藥品）定義為：

      ①在美國獲批或獲得許可用于新藥的同樣適應癥。

      ②與目前美國對該適應癥的醫療護理標準相關。

       BTD具備所有快速通道認定的特征。由于有資質獲得BTD的藥品也符合快速通道認定的標準，FDA確定適于快速通道認定的標準也可用于認定為BTD的藥品。但BTD比Fast Tract更加明確了FDA的職責，縮短了回應的時間，提供更多具體的臨床開發建議，比如：

①自Ⅰ期臨床試驗開始強化對有效率的藥品研發計劃的指導。FDA將尋求確保被認定為BTD藥品的申請人得到及時的咨詢和互動溝通，以幫助申請人盡可能有效率地設計和開展研發計劃。

②高級審評經理人員介入的組織承諾。FDA的資深審評人員會以密集介入的方式加快BTD藥品的研發與審評。FDA會對中期數據分析提供建議；可以在FDA的同意下，設計規模更小，卻更具效率的臨床試驗；定制，設計個性化的臨床終點等等。

       目前，BTD由FDA的藥品評價和研究中心（以下簡稱CDER ）與生物制品評價和研究中心（以下簡稱CBER）這兩大機構評定。

       筆者分析了這兩大機構的BTD相關數據，截止到2021年9月30日，FDA共收到1191件BTD申請，其中授予471件，拒絕572件，撤回136件，另外12件正在審核過程中。這些藥物涵蓋小分子化學藥、抗體、蛋白類、反義寡核苷酸類等。它們治療多種疾病，尤其是癌癥、丙型肝炎和囊性纖維化。

       2012年是BTD申請元年，沒有大規模的申請和審批活動，僅有2個項目申請，1個得到了批準，另一個被拒絕。

       CDER每年接收申請100件左右，批準約為40件；CBER每年接收申請20件左右，批準約為5件。2012-2021年，CDER接受的BTD申請總計1020件，批準416件，拒絕464件，撤回129件；CBER接受的BTD申請總計171件，批準55件，拒絕108件，撤回7件。因為CDER審批化藥和生物制品項目，而CBER僅僅處理生物制品的申請，所以無論是從申請總數還是批準個數來看，CDER的處理量都比CBER高不少。

       在BTD的審批上，CDER的批準率約為40%，CBER的批準率為32%，整體4成左右的的通過率說明FDA對于BTD的審批還是比較謹慎的。

圖1 CDER的數據匯總

圖2 CBER的數據匯總

       筆者進一步分析BTD獲批數對IND受理數的占比率，如下圖3，CDER每年接收IND申請1600件左右，去年2020年更是創新高，高達2196件，其中獲批BTD的每年約為60件。平均每年僅3.3%的藥物獲批BTD，說明能實現“突破性治療”的新藥還明顯缺少，新藥研發能力還需努力提升。

圖3 CBER的數據匯總

       去年7月，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）首次提出突破性治療藥物審評工作程序，中國版的“突破性療法”正式問世。筆者簡要對比了中美“突破性療法”的重要內容，如下圖4，內容大致相同，其目的都是為了加速開發及審查治療嚴重、威脅生命的疾病的新藥。目前，已有不少我國自主研發的新藥獲得中美突破性療法雙重認定，比如，榮昌生物的維迪西妥單抗，萬春布林的普那布林等等。希望未來我國會有更多的自主研發藥物獲得FDA"突破性療法認定"等國際認可，邁出國際化的一步。

圖4 中美“突破性療法”對比