中美雙重突破性療法——ADC藥物“維迪西妥單抗”獲批上市

作者： 胰島素

尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）是世界范圍內排名第九的常見惡性腫瘤，其發病率及死亡率均占男性泌尿生殖系統腫瘤的首位，且逐年上升，其90%起源于膀胱，也可見于腎盂、輸尿管。根據弗若斯特沙利文報告，在中國，尿路上皮癌的發病率增速高于全球水平，預計于2030年將達到約10.6萬例。

長期以來，手術和含鉑化療是治療尿路上皮癌的重要手段。值得注意的是，尿路上皮癌具有易轉移、易復發的特點?！禖SCO尿路上皮癌診療指南(2021版)》中指出，晚期尿路上皮癌對于鉑類為主方案的化療較為敏感，有效率可達到50%左右，因此，對于能夠耐受鉑類治療情況下，推薦以鉑類為主的化療為標準一線治療。但是，晚期尿路上皮癌中位無進展生存時間為6~9個月，化療后客觀有效或穩定的患者容易出現再次進展，而PD-1/L1單抗為代表的的免疫治療可以延緩復發與改善總生存，晚期或轉移性尿路上皮癌的二線治療都被推薦優先考慮免疫治療，如下圖。但是，目前國內用于治療晚期或轉移性尿路上皮癌的免疫治療藥物，NMPA僅批準了“替雷利珠單抗”，且其僅適用于PD-L1高表達的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者；CSCO推薦的其它用于晚期尿路上皮癌免疫治療的PD-1/L1單抗尚未在國內批準上市。并且，有文獻數據表明，“替雷利珠單抗”與數個歐美國家所批準的PD-1/PD-L1單抗的二線治療客觀有效率也僅約為20%。被推薦用于二線治療的化療藥物，其客觀有效率也僅約為10%；靶向治療中Ⅲ級推薦的厄達替尼為FGFR抑制劑，其客觀有效率為40%但未在國內獲批。三線治療中Ⅲ級推薦的Enfortumab Vedotin也尚未在國內批準上市。由此可見，尿路上皮癌已嚴重威脅我國患者的生存時間和生活質量，尤其是對于既往接受過含鉑化療的尿路上皮癌患者，現有治療手段遠未滿足巨大的臨床需求，我們亟需更有效的治療手段。

近年來，ADC藥物的發展為轉移性尿路上皮癌帶來了新突破。如下圖所示，維迪西妥單抗里有一種新型人源化HER2抗體和一甲基澳瑞他汀E(MMAE)，他們通過可被組織蛋白酶可剪切的連接子彼此偶聯，并具有優化的藥物－抗體比率。

維迪西妥單抗的獲批是基于RC48-C009研究，研究結果顯示，維迪西妥單抗對經過二線及以上系統化療的尿路上皮癌適應癥患者均有突出療效和生存獲益，維迪西妥單抗治療的 ORR達到50.0%，DCR為76.6%， 中位緩解持續時間（DoR）為8.3個月，中位PFS為5.1個月，中位總生存（OS）為14.2個月。安全性方面，維迪西妥單抗治療相關不良事件多為1/2級。由此可見，針對這一人群的維迪西妥單抗，不僅療效有效率高，而且大幅延長了一線治療失敗患者的生存期，滿足了巨大的臨床需求。此前在2020年6月的ASCO大會上，榮昌生物還展示了一項重要研究（RC48-C014）的結果：維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗治療療效驚人，其客觀緩解率 （ORR）高達94.1%，在初治患者中，聯合方案的ORR更是高達100%，這是有望實現尿路上皮癌一線治療的重大突破。

維迪西妥單抗也因其療效及安全性優勢，已于 2021年被納入中國臨床腫瘤學（CSCO）指南，從而確立了其在HER2陽性尿路上皮癌中的治療地位。在尿路上皮癌適應癥獲批上市之前，維迪西妥單抗首個適應癥已于2021年6月9日批上市，用于至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。此外，該品種還正在開展HER2低表達乳腺癌和HER2陽性乳腺癌伴肝轉移的注冊性臨床試驗，讓我們拭目以待!