為鼓勵研究和創制具有明顯臨床優勢的藥物，中國國家藥監局（NMPA）在2020年07月07日發布了《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》。

     突破性治療藥物審評程序適用范圍為：藥物臨床試驗期間，用于防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質量的疾病且尚無有效防治手段或者與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥等。申請人可以在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗開展前申請適用突破性治療藥物程序。

       值得關注的是，CDE對納入突破性治療藥物審評程序的品種會采取一系列支持政策，加強指導并促進藥物研發進程，優先處理相關溝通交流。申請人可在納入程序的6個月內按Ⅰ類會議申請首次溝通交流，全面討論藥物臨床、藥學及藥理毒理等方面的研發進展、計劃等。  

 截至2021年10月18日，CDE網站上公示了有75個藥品已納入突破性治療品種名單。這些藥品有來自國際大型醫藥公司如武田、諾華、輝瑞，也有來自中國公司如恒瑞醫藥、康方生物、正大天晴、基石藥業等。筆者分析發現，自2018年CDE實施默示許可制度以來，截至今日共有5591個藥品通過臨床試驗默示許可，而納入突破性治療的IND申請僅占其1.34%。經過進一步分析，這75個藥品從申請到公示截止的平均審批耗時為61.3天，最快審批耗時為15天，最慢審批耗時為126天。

藥品類型分析

        在納入CDE突破性療法的這75項中，藥品涵蓋了當下較為熱門的創新療法，如CAR-T療法、ADC、雙特異性抗體等。從藥品分類上看，其中小分子抑制劑共35項，占比最多為46.7%；單抗10項，占比13.3%。（見下圖1）

 圖1：CDE納入突破性治療藥物類型

       其中，獲批的6項融合蛋白都是Bioverativ Therapeutics,Inc.、Biogen,Inc.和賽諾菲這三家公司共同合作開發的一款注射用重組人凝血因子VIII Fc-血管性血友病因子-XTEN融合蛋白，這是一款創新凝血因子VIII替代療法BIVV001（rFVIIIFc-VWF-XTEN）。BIVV001擬定的適應癥是用于患有A型血友病的成人和兒童：（1）常規預防治療，用于減少出血的發生頻率；（2）出血的按需治療；（3）圍手術期出血的處理。目前，患有嚴重血友?。ㄑ翰荒苷Ｄ蹋┑娜送ǔＣ恐茼氃诩抑凶⑸淠蜃?到4次，以防止出血，而BIVV001可以將注射治療次數減少到每周一次?；颊咧恍杳恐芙邮蹷IVV001注射一次，便可在較長時間內維持較高水平的VIII因子活性，且安全性良好。該療法已獲得FDA和歐盟授予的孤兒藥稱號。

       CAR-T療法作為一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，近幾年通過優化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準、快速、高效，且有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。值得關注的是，2021年6月22日，NMPA官網公示顯示，復星凱特的CAR-T細胞治療產品阿基倫賽注射液已正式獲批上市，這是一次階段性的進展。這一產品的第二個適應癥（用于治療接受過二線或以上系統治療后復發或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤）已于2021年8月被CDE納入突破性治療藥物程序。CAR-T細胞在治療腫瘤方面非凡的潛力，還有待更多人來挖掘。

藥品適應癥分析

       從藥品相應的適應癥上看，抗腫瘤藥物數量優勢顯著，共39項，占比52%，是最熱門賽道。血液相關疾病及抗病毒也是熱門的關注焦點（見下圖2）。

圖2：CDE納入突破性治療藥物適應癥

       萬春的普那布林是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1）激活劑。值得注意的是，普那布林在先后兩天內獲得了中美兩國的突破性療法認定，這一產品將與粒細胞集落刺激因子（G-CSF）聯用用于預防化療對非髓性惡性腫瘤誘導的重度中性粒細胞減少癥（CIN）。自1991年以來，只有G-CSF被批準用于預防重度CIN，普那布林有望借此加速上市成為30年來首個在重度CIN適應癥治療標準和臨床獲益上的突破性治療藥物。

藥品靶點分析

       從涉及靶點來看，EGFR、PD-1/L1、PI3K為熱門研究靶點（見下圖3）。這幾個針對EGFR靶點的藥物，其被“突破性療法”獲批的適應癥都是用于治療非小細胞肺癌。PI3K也作為實力靶點，為濾泡性淋巴瘤提供更好的治療選擇。   

圖3：CDE納入突破性治療藥物靶點分析

  其中針對KRAS基因的靶向藥AMG 510已在2019年成為最火抗癌藥?？茖W家們一度認為“KRAS是不可成藥靶點，不可能有藥物，放棄吧”，直到AMG 510的出現，才徹底打破這一“魔咒”。

        AMG 510是安進（Amgen）公司研發的針對KRAS G12C突變的小分子抑制劑，其獲得CDE“突破性療法”的適應癥為治療既往接受過至少一種系統性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。AMG 510已于2021年5月29日獲得FDA批準，提前上市。毫無疑問，AMG 510具有里程碑意義，筆者相信AMG 510 會很快在中國獲批上市，給KRAS突變患者帶來希望。

藥企分析

       從藥企占據量來看，知名外企占據最多，本土老牌藥企也鼓足干勁。武田占據7項、賽諾菲占據6項、恒瑞及迪哲（江蘇）醫藥各占據4項，成最大四位贏家（見下圖4）。 

圖4：CDE納入突破性治療藥物藥企分析

       對于納入突破性治療藥物程序的藥品而言，將縮短其漫長而昂貴的開發過程?！锻黄菩灾委熕幬飳徳u工作程序（試行）》規定，對于納入突破性治療藥物程序的品種，申請人經評估符合相關條件的，也可以在申請藥品上市許可時提出附條件批準申請和優先審評審批申請。

       筆者建議，在申請此程序前，須認真學習法規，判斷該藥品是否符合此適用情形；填寫《突破性治療藥物程序申請表》時須舉證充分，邏輯清晰。根據該藥物符合的突破性治療藥物程序的適用情形，簡要說明該藥物是否用于防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質量的疾??；闡述尚無有效防治手段，或者與現有治療手段相比有明顯臨床優勢的臨床證據，同時說明現有治療手段、藥物臨床試驗設計、對照藥的選擇、研究人群、臨床終點、研究結果和統計分析結果等。

     雖然突破性療法認定有助于藥品走上“加速審批”的快車道，但優厚的資源傾斜也意味著CDE對突破性治療藥物的 篩選更加嚴格，這需要企業通過“真技術”干實事，實現臨床療效的“真突破”。

       我們也期待有更多的治療罕見病、腫瘤等藥品能加速上市，進一步滿足中國重大疾病的臨床治療需求，為無藥可醫或瀕臨危重的患者帶來福音 。